Insulin Glargin U300 (Toujeo)

Beschreibung

Insulin Glargin U300 (Markenname Toujeo) ist ein langwirksames Basalinsulin-Analogon. Das Molekül selbst ist identisch mit dem seit Jahren bekannten Insulin Glargin: an Position A21 ist Asparagin gegen Glycin getauscht, am Ende der B-Kette sind zwei zusätzliche Arginin-Reste angehängt. Diese Änderungen verschieben den isoelektrischen Punkt in Richtung des neutralen pH-Werts. Die Lösung ist deshalb im sauren Milieu der Ampulle klar, fällt nach der subkutanen Injektion im neutralen Gewebe aber als feines Mikropräzipitat aus. Aus diesem Depot löst sich der Wirkstoff langsam und über viele Stunden heraus. Am Rezeptor wirkt Glargin dann wie körpereigenes Insulin: Glukose-Aufnahme in Muskel- und Fettzellen, Hemmung der Glukoseproduktion in der Leber, Hemmung der Lipolyse.

Der Unterschied zu U100 liegt nicht im Wirkstoff, sondern in der Konzentration. U300 enthält 300 Einheiten pro Milliliter statt 100. Dieselbe Einheiten-Zahl steckt damit in einem Drittel des Volumens. Das entstehende Depot unter der Haut ist kleiner und hat eine deutlich geringere Oberfläche im Verhältnis zu seinem Volumen. Weil die Auflösung des Mikropräzipitats über die Oberfläche läuft, wird der Wirkstoff langsamer und gleichmäßiger freigesetzt. Aus einer physikalischen Eigenschaft der Formulierung wird so ein pharmakokinetischer Effekt.

Pharmakokinetisch ist das Profil gut charakterisiert. Becker et al. (2015) untersuchten U300 gegen U100 im euglykämischen Clamp über 36 Stunden bei Menschen mit Typ-1-Diabetes im Steady State. Die Insulin-Konzentrationen und die Glukose-Infusionsraten verliefen unter U300 konstanter und gleichmäßiger über 24 Stunden verteilt, erkennbar an der um rund drei Stunden späteren Zeit bis zum Erreichen der halben Fläche unter der Kurve. Eine enge Blutzuckerkontrolle hielt unter U300 im Median etwa 30 Stunden an, rund fünf Stunden länger als unter U100. Ein ausgeprägtes Wirkmaximum gibt es nicht, die Gesamtwirkdauer reicht bis zu 36 Stunden. Der stabile Zustand stellt sich erst nach etwa drei bis vier Tagen täglicher Gabe ein, was bedeutet, dass sich die volle Auswirkung einer Dosis-Änderung erst mit mehreren Tagen Verzögerung zeigt. Die relative Bioverfügbarkeit liegt etwas niedriger als bei U100: in den EDITION-Studien wurde für dieselbe Blutzuckerkontrolle eine rund zehn Prozent höhere Einheiten-Zahl benötigt.

Das klinische Studienprogramm EDITION hat dieses Profil in großen randomisierten Vergleichen abgebildet. In EDITION 1 (Riddle et al. 2014, 807 Teilnehmende mit Typ-2-Diabetes unter Basal- und Mahlzeiten-Insulin) war die Senkung des Langzeit-Blutzuckerwerts zwischen U300 und U100 gleichwertig, während zwischen Woche 9 und Monat 6 weniger Teilnehmende mindestens ein bestätigtes oder schweres nächtliches Unterzuckerungs-Ereignis meldeten (36 gegenüber 46 Prozent). EDITION 2 (Yki-Järvinen et al. 2014, 811 Teilnehmende unter Basal-Insulin plus oralen Antidiabetika) zeigte dasselbe Muster. Die patientenbezogene Meta-Analyse von Ritzel et al. (2015) über EDITION 1 bis 3 fasste 2496 Personen zusammen: identische Blutzuckerkontrolle, dabei über sechs Monate eine um 31 Prozent niedrigere Rate nächtlicher und um 14 Prozent niedrigere Rate ganztägiger bestätigter oder schwerer Hypoglykämien, sowie eine geringfügig niedrigere Gewichtszunahme. In EDITION 4 (Home et al. 2015) bei Typ-1-Diabetes war die Kontrolle ebenfalls gleichwertig, mit weniger nächtlichen Ereignissen in den ersten acht Wochen und unabhängig davon, ob morgens oder abends injiziert wurde.

Im Research-Kontext gehört eine Sache an erster Stelle offen benannt. U300 heißt 300 Einheiten pro Milliliter. Eine normale Insulinspritze ist auf U100 kalibriert: der Strich mit der Beschriftung 20 entspricht dort 0,2 ml einer 100er-Lösung, also 20 Einheiten. Zieht jemand mit derselben Spritze bis zum selben Strich eine U300-Lösung auf, sind 60 Einheiten im Zylinder. Das ist eine dreifache Überdosierung, die optisch exakt richtig aussieht. Bei einem langwirksamen Insulin ist sie über viele Stunden nicht mehr zurückzunehmen. Der Pen ist genau für dieses Problem gebaut: sein Zählwerk zeigt Einheiten an und fördert pro Einheit ein Drittel des Volumens. Deshalb gilt ohne Ausnahme: nicht in eine Spritze umfüllen, nicht verdünnen, nicht mit anderen Insulinen mischen, nicht mit U100-Produkten verwechseln. Hinzu kommt der Punkt, der für jedes Insulin gilt: die Dosis-Berechnungen der Diabetes-Therapie ersetzen dort etwas Fehlendes, bei intakter Bauchspeicheldrüse kommen sie ohne Gegengewicht obendrauf.

Du erhältst Insulin Glargin U300 als Lösung zur subkutanen Injektion in einer Konzentration von 300 IU pro ml, in der Größe 1,5ml mit 450 IU pro Einheit.

Diese Information dient ausschließlich Forschungs- und Bildungszwecken. Keine medizinischen Empfehlungen.

Risiken & Sicherheit

Insulin Glargin U300 ist ein klinisch zugelassenes Basalinsulin mit einem sehr gut untersuchten Wirkprofil. Das Risiko entsteht nicht aus unbekannten Nebenwirkungen, sondern aus der Hauptwirkung: die Substanz senkt den Blutzucker verlässlich und dosisproportional. Sie hört damit nicht auf, wenn ein sicherer Wert erreicht ist. Bei einer Wirkdauer von bis zu 36 Stunden tut sie das extrem lange. Zusammen mit der dreifachen Konzentration ist das der Grund für Risk-Tier 3.

In klinischen Studien und in der Anwendungssicherheits-Literatur dokumentiert:

• Verwechslung von U300 und U100: der zentrale und substanzspezifische Fehler. Eine auf U100 kalibrierte Insulinspritze liest bei einer U300-Lösung um den Faktor drei falsch ab. Wer 20 Striche aufzieht, hat 60 Einheiten. Der Fehler ist optisch nicht erkennbar, weil die Skala korrekt aussieht. Die Anwendung darf deshalb ausschließlich über den zugehörigen Pen erfolgen, dessen Mechanik pro angezeigter Einheit ein Drittel des Volumens fördert. Umfüllen in eine Spritze, Verdünnen oder Mischen mit anderen Insulinen ist in jeder Variante ein Dosierfehler.
• Hypoglykämie: das dosislimitierende Risiko jedes Insulins. Frühe Zeichen sind Zittern, Schwitzen, Herzrasen, Heißhunger und Nervosität, gefolgt von Konzentrationsstörungen, verwaschener Sprache, Verwirrtheit und aggressivem oder verlangsamtem Verhalten. Bei weiterem Abfall kommt es zu Krampfanfall, Bewusstlosigkeit und Tod. Die kognitive Beeinträchtigung setzt genau dann ein, wenn eigenständiges Gegensteuern nötig wäre. Wer bereits verwirrt ist, kann sich in der Regel nicht mehr selbst helfen.
• Lange Wirkdauer als eigenständiges Risiko: anders als bei einem schnellwirksamen Insulin ist eine zu hohe Basal-Dosis nicht nach wenigen Stunden abgeklungen. Sie wirkt über bis zu 36 Stunden weiter. Eine einmalige Gabe schneller Kohlenhydrate deckt dieses Zeitfenster nicht ab. Eine Unterzuckerung kann nach anfänglicher Besserung wiederholt auftreten. Aus demselben Grund zeigt sich die volle Auswirkung einer Dosis-Änderung erst nach drei bis vier Tagen, wenn der stabile Zustand erreicht ist.
• Kein Gegensteuern ohne Vorbereitung: schnell verfügbare Kohlenhydrate (Traubenzucker, Saft, gezuckerte Getränke) müssen vor der Applikation griffbereit liegen, nicht erst im Schrank. Fett- oder proteinhaltige Nahrung wirkt zu langsam.
• Nie allein, nie ohne Messung: ohne Blutzucker-Messgerät gibt es keine objektive Rückmeldung über den aktuellen Wert. Der subjektive Eindruck ist bei fallendem Glukosespiegel unzuverlässig. Ohne eine anwesende zweite Person, die eine beginnende Bewusstseinstrübung erkennt und Hilfe holen kann, fehlt die letzte Sicherung. Nächtliche Unterzuckerungen sind bei einem Basalinsulin besonders relevant, weil sie im Schlaf unbemerkt verlaufen können. Genau dieses Ereignis war der Haupt-Sicherheitsendpunkt der EDITION-Studien.
• Kaliumverschiebung: Insulin transportiert Kalium aus dem Extrazellulärraum nach intrazellulär. Der Serum-Kaliumspiegel fällt dadurch, ohne dass sich der Gesamtkörperbestand ändert. Eine ausgeprägte Hypokaliämie kann Herzrhythmusstörungen auslösen. Dieses Risiko ist unabhängig vom Blutzucker: Kohlenhydrate allein korrigieren es nicht.
• Wechselwirkung mit Alkohol und körperlicher Belastung: Alkohol hemmt die Glukoneogenese in der Leber und schaltet damit genau den Mechanismus aus, mit dem der Körper eine Unterzuckerung eigenständig abfängt. Muskelarbeit erhöht zusätzlich die insulinunabhängige Glukoseaufnahme. Beides verstärkt und verlängert die blutzuckersenkende Wirkung erheblich und in schwer vorhersehbarem Ausmaß.
• Weitere dokumentierte Effekte: Reaktionen an der Einstichstelle, Lipohypertrophie bei wiederholter Injektion in dieselbe Region mit dadurch unvorhersehbarer Aufnahme, Natrium- und Wasserretention mit Ödemen zu Beginn der Anwendung, Gewichtsveränderung sowie selten allergische Reaktionen. In den EDITION-Studien fiel die Gewichtszunahme unter U300 etwas geringer aus als unter U100.

Diese Einordnung ersetzt keine ärztliche Beratung. Risiko und Verantwortung für jede tatsächliche Anwendung liegen vollständig beim Käufer. Bei Verdacht auf eine schwere Unterzuckerung, insbesondere bei Verwirrtheit oder Bewusstseinstrübung, ist der Notruf die einzig richtige Reaktion.

Studien

• New insulin glargine 300 Units/mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units/mL - Diabetes Care 2015, Becker et al: euglykämischer Clamp über 36 Stunden im Steady State, gleichmäßigeres Wirkprofil und enge Blutzuckerkontrolle über im Median rund 30 Stunden.
• New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin (EDITION 1) - Diabetes Care 2014, Riddle et al: 807 Teilnehmende über sechs Monate, gleichwertige Blutzuckerkontrolle bei weniger nächtlichen Unterzuckerungen (36 gegenüber 46 Prozent).
• New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin (EDITION 2) - Diabetes Care 2014, Yki-Järvinen et al: 811 Teilnehmende, identische Senkung des Langzeitwerts bei rund zehn Prozent höherer Einheiten-Dosis und weniger nächtlichen Ereignissen.
• Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes - Diabetes, Obesity and Metabolism 2015, Ritzel et al: gepoolte Auswertung über 2496 Personen, 31 Prozent niedrigere nächtliche und 14 Prozent niedrigere ganztägige Hypoglykämie-Rate.
• New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes (EDITION 4) - Diabetes Care 2015, Home et al: 549 Teilnehmende mit Typ-1-Diabetes, gleichwertige Kontrolle unabhängig vom Injektionszeitpunkt, weniger nächtliche Ereignisse in den ersten acht Wochen.