Trazodon (Trittico)

Trazodon (Markennamen unter anderem Trittico, Desyrel, Oleptro) ist ein Triazolopyridin-Derivat und der Prototyp der SARI-Klasse - Serotonin-Antagonist und Wiederaufnahmehemmer. Der Wirkstoff ist seit den 1970er Jahren klinisch zugelassen und gehört zu den ältesten noch breit eingesetzten Antidepressiva.

Interessant ist Trazodon aber vor allem aus einem anderen Grund: es ist eines der saubersten Lehrbuch-Beispiele dafür, dass ein Molekül je nach Dosis zwei völlig verschiedene Wirkprofile haben kann. Das ist keine Feinheit, sondern der zentrale Punkt beim Verständnis dieser Substanz.

Diese Information dient ausschließlich Forschungs- und Bildungszwecken. Keine medizinischen Empfehlungen.

Trazodon bedient mehrere Rezeptoren gleichzeitig mit sehr unterschiedlicher Bindungsstärke:

• 5-HT2A-Antagonismus: sehr starke Bindung. Blockade dieses Rezeptors ist eng mit Tiefschlaf-Förderung und Sedierung verknüpft.
• H1-Antagonismus: starke Bindung am Histamin-Rezeptor. Das ist derselbe Mechanismus, über den klassische Antihistaminika müde machen.
• Alpha-1-Blockade: starke Bindung am Adrenozeptor. Verantwortlich für den Blutdruckabfall beim Aufstehen - und für den Priapismus.
• 5-HT2C-Antagonismus: moderate Bindung, trägt ebenfalls zum Schlaf-Profil bei.
• SERT-Hemmung: vergleichsweise schwache Bindung am Serotonin-Transporter. Das ist der antidepressive Mechanismus - und der, der am meisten Dosis braucht.

Der Abbau läuft überwiegend über CYP3A4 und erzeugt dabei den aktiven Metaboliten mCPP (meta-Chlorphenylpiperazin), der selbst serotonerg wirkt und bei gehemmtem CYP3A4 kumulieren kann.

Weil die Affinität zu 5-HT2A und H1 um ein Vielfaches höher ist als die zum Serotonin-Transporter, füllen sich die Rezeptoren in einer festen Reihenfolge. Das erzeugt zwei getrennte Dosis-Fenster:

• 25 bis 100mg: praktisch nur 5-HT2A, H1 und Alpha-1 sind besetzt. Der Serotonin-Transporter wird kaum belegt. Ergebnis: ausgeprägte Sedierung, kein nennenswerter serotonerger Effekt.
• ab etwa 150mg: jetzt erreicht die SERT-Hemmung ein Ausmaß, das in Studien mit antidepressiver Wirkung verknüpft ist. Der serotonerge Anteil kommt dazu, die reine Sedierung wird dadurch aber nicht stärker.

Stahl hat dieses Modell 2009 ausführlich beschrieben. Die praktische Konsequenz wird oft übersehen: eine niedrige Dosis ist keine abgeschwächte Version der hohen Dosis, sondern pharmakologisch etwas anderes. Wer wegen der Sedierung hochtitriert, bekommt nicht mehr Sedierung, sondern schiebt den Wirkstoff in ein anderes Profil mit anderem Nebenwirkungs-Bild.

• Bioverfügbarkeit: etwa 65 bis 80 Prozent oral.
• Wirkeintritt: Spitzenkonzentration nüchtern nach rund einer Stunde. Mit Nahrung verzögert auf etwa zwei Stunden, dafür flacherer Peak und weniger Schwindel.
• Halbwertszeit: biphasisch - erste Phase etwa 3 bis 6 Stunden, terminale Phase rund 5 bis 9 Stunden.
• Abbau: überwiegend CYP3A4, aktiver Metabolit mCPP.

Die kurze erste Phase erklärt, warum Trazodon im Niedrigdosis-Bereich abends gegeben wird. Die terminale Phase erklärt, warum am nächsten Morgen trotzdem noch Überhang messbar sein kann.

Roth et al. (Journal of Sleep Research 2011) untersuchten 50mg über sieben Tage randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert bei 16 Personen mit primärer Insomnie. Unter Trazodon gab es weniger nächtliche Aufwachereignisse, weniger Stadium-1-Schlaf und am siebten Tag mehr Tiefschlaf. Gleichzeitig fanden sich am Folgemorgen messbare Einbußen bei Kurzzeitgedächtnis, Verbal-Lernen, Gleichgewicht und Muskelausdauer. Beide Befunde gehören zusammen.

Fagiolini et al. (CNS Drugs 2012) ordneten Trazodon als Antidepressivum mit einer zu SSRI, SNRI und Trizyklika vergleichbaren Wirksamkeit ein, mit dem Unterschied, dass die typische SSRI-bedingte Schlafstörung ausbleibt.

Mendelson (Journal of Clinical Psychiatry 2005) sichtete 18 Arbeiten zum Schlaf-Einsatz und kam bewusst kritisch zu dem Schluss, dass die Evidenz begrenzt ist: die meisten Studien sind klein, wurden an depressiven Populationen erhoben und arbeiten oft ohne objektive Messgrößen. Die Lancet-Netzwerk-Metaanalyse von De Crescenzo et al. (2022) über 170 Studien bestätigt das und führt Trazodon unter den im Akut-Einsatz wirksamen Substanzen mit begrenzter Verträglichkeits- oder Langzeit-Datenlage.

Ehrliche Einordnung: die Sedierung ist unstrittig und pharmakologisch gut erklärt. Die Qualität der Schlaf-Studien ist es nicht.

• Priapismus: die klassische seltene, aber ernste Nebenwirkung, verursacht durch die Alpha-1-Blockade im Schwellkörper. Tritt auch bei niedriger Dosis auf. Eine schmerzhafte Erektion über mehrere Stunden ohne sexuellen Reiz ist ein urologischer Notfall - verzögerte Behandlung ist in der Literatur mit bleibender Erektionsstörung verknüpft. Eine seltene Entsprechung am weiblichen Genitale ist ebenfalls berichtet.
• Serotonin-Syndrom: Risiko bei Kombination mit MAO-Hemmern, SSRI, SNRI, Triptanen, Linezolid, Tramadol oder Johanniskraut. Der Metabolit mCPP trägt zur serotonergen Last bei. Zeichen: Agitation, Tremor, Muskelzuckungen, Hyperreflexie, Schwitzen, Temperaturanstieg.
• Orthostatische Hypotonie: Blutdruckabfall beim Aufstehen, mit Sturzrisiko besonders nachts und bei älteren Personen.
• Überhang am Folgetag: Sedierung, Schwindel und psychomotorische Einbußen sind dokumentiert. Fahrtüchtigkeit kann morgens noch eingeschränkt sein.
• QT-Verlängerung: dokumentiert, in Einzelfällen Torsade de pointes. Relevant bei Herzerkrankung, Elektrolytstörung oder anderen QT-verlängernden Substanzen.
• CYP3A4-Interaktion: starke Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) erhöhen die Spiegel deutlich, Induktoren wie Carbamazepin senken sie.
• Toleranz und Absetzen: Hinweise auf Toleranzentwicklung bei längerem Einsatz. Nicht abrupt absetzen, sondern ausschleichen - Rebound-Schlaflosigkeit ist beschrieben.

Anders als die Trizyklika hat Trazodon praktisch keine anticholinerge Aktivität, das trockene Mund- und Harnverhalt-Profil entfällt weitgehend.

Trocken, bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt lagern. Tabletten in der Originalverpackung lassen. Außerhalb der Reichweite von Kindern.