Pregabalin (Lyrica)

Pregabalin (Markenname Lyrica) ist ein Gabapentinoid, also ein Wirkstoff aus derselben Familie wie Gabapentin. Chemisch ist es ein Abkömmling der Aminosäure GABA. Genau dieser Name führt regelmäßig in die Irre: Pregabalin bindet nicht an GABA-Rezeptoren und verhält sich auch sonst nicht wie ein GABA-Wirkstoff. Es wurde als Nachfolger von Gabapentin entwickelt, mit dem Ziel, dessen unberechenbare Aufnahme loszuwerden.

Klinisch ist Pregabalin in der EU für neuropathischen Schmerz, als Zusatz bei fokalen Anfällen und für die generalisierte Angststörung zugelassen, in den USA zusätzlich für Fibromyalgie. Das eigentliche Merkmal der Substanz ist aber nicht die Breite der Zulassungen, sondern die Pharmakokinetik: linear, schnell, ohne Leber. Im Forschungskontext ist das der Grund, warum Pregabalin oft als Referenz-Gabapentinoid dient.

Hier geht es um Pregabalin als Tablette mit 50, 300 oder 450 mg Wirkstoff, im Blister zu 10 Stück (50 und 300 mg) oder 15 Stück (300 und 450 mg).

Diese Information dient ausschließlich Forschungs- und Bildungszwecken. Keine medizinischen Empfehlungen.

Pregabalin bindet an die Alpha-2-Delta-Untereinheit spannungsabhängiger Calciumkanäle, die an den Nervenendigungen sitzen. Diese Untereinheit steuert mit, wie viele Kanäle in der Membran stehen und wie viel Calcium bei einem Aktionspotenzial einströmt. Weniger Calcium-Einstrom bedeutet weniger Freisetzung erregender Botenstoffe wie Glutamat, Noradrenalin und Substanz P. Pregabalin und Gabapentin teilen sich diesen Mechanismus (Bockbrader et al. 2010).

Der Effekt ist dort am größten, wo Nervenzellen übererregt feuern: in sensibilisierten Schmerzbahnen, in einem epileptischen Fokus oder in den Angst-Schaltkreisen. In einem ruhigen System passiert dagegen wenig. Das erklärt auch, warum die Wirkung auf Schmerz oder Angst nicht nach einer Stunde da ist, obwohl der Plasmaspiegel schon steht, sondern sich über Tage aufbaut.

Was Pregabalin nicht tut: es bindet nicht an GABA-A oder GABA-B, verändert die GABA-Aufnahme nicht und ist kein Natriumkanalblocker. Die Sedierung, die viele erleben, kommt aus der gedämpften Erregungsübertragung, nicht aus einem Benzodiazepin-ähnlichen Mechanismus.

Bockbrader und Kollegen (Clinical Pharmacokinetics 2010) haben beide Gabapentinoide direkt nebeneinander gestellt. Gabapentin wird über einen sättigbaren Transporter aufgenommen, die absolute Bioverfügbarkeit fällt von 60 auf 33 Prozent, wenn die Tagesdosis von 900 auf 3600 mg steigt. Die Spitzenkonzentration kommt erst nach 3 bis 4 Stunden. Pregabalin dagegen ist nach etwa einer Stunde im Plasma-Maximum, die Aufnahme ist linear. Die Bioverfügbarkeit bleibt bei mindestens 90 Prozent, egal wie hoch die Dosis ist. Doppelte Dosis heißt doppelter Spiegel.

• Plasmaproteine: keine Bindung.
• Leber: kein Stoffwechsel, keine Hemmung oder Induktion von CYP-Enzymen. Wechselwirkungen über den Leberweg entfallen praktisch.
• Essen: kann mit oder ohne Mahlzeit genommen werden, die Gesamtaufnahme ändert sich nicht.
• Ausscheidung: renal, unverändert, Eliminationshalbwertszeit rund 6 Stunden. Der Spiegel steht damit nach ein bis zwei Tagen stabiler Dosierung.

Die Kehrseite der reinen Nierenausscheidung haben Randinitis und Kollegen (Journal of Clinical Pharmacology 2003) an 38 Personen mit unterschiedlicher Nierenfunktion plus 12 Dialyse-Patienten vermessen: Gesamt- und renale Clearance fallen proportional zur Kreatinin-Clearance, Fläche unter der Kurve und Halbwertszeit steigen entsprechend. Eine Dialyse entfernt einen großen Teil des Wirkstoffs. Wer die Nierenfunktion nicht kennt, kennt seine tatsächliche Exposition nicht.

Die dichteste Datenlage gibt es zu neuropathischem Schmerz. Derry und Kollegen (Cochrane 2019) werteten 45 randomisierte, doppelblinde Studien mit 11.906 Teilnehmenden aus, Dosen 150, 300 und 600 mg pro Tag. Bei postherpetischer Neuralgie erreichten unter 300 mg 50 Prozent eine Schmerzreduktion von mindestens 30 Prozent gegenüber 25 Prozent unter Placebo, unter 600 mg waren es 62 gegenüber 24 Prozent. Auf eine zusätzliche Person mit spürbarem Nutzen kamen bei 300 mg rund vier Teilnehmende (NNT 3,9). Bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie war der Effekt deutlich kleiner (47 gegen 42 Prozent unter 300 mg), bei HIV-Neuropathie fand sich kein Nutzen. Die Autoren halten fest: einige profitieren substanziell, mehr moderat, viele gar nicht oder sie brechen ab. Schwere Nebenwirkungen waren in den Studien nicht häufiger als unter Placebo.

Bei generalisierter Angststörung fassten Generoso und Kollegen (International Clinical Psychopharmacology 2017) acht randomisierte Studien mit 2.299 Teilnehmenden zusammen. Pregabalin war Placebo überlegen, die Effektstärke lag mit einem Hedges g von 0,37 im kleinen bis mittleren Bereich, ohne Hinweis auf Publikationsbias und ohne nennenswerte Heterogenität zwischen den Studien. Die Abbruchraten unterschieden sich nicht von Placebo. In der klinischen Antwort lag Pregabalin etwa auf Höhe der Benzodiazepine, bei weniger Abbrüchen.

Bockbrader und Kollegen (2010) ordnen die Wirkstärke bei Schmerz so ein, dass 450 mg Pregabalin pro Tag etwa dem vorhergesagten Maximaleffekt von Gabapentin entsprechen. Als Antiepileptikum sehen sie möglicherweise einen Vorteil für Pregabalin. Ehrliche Zusammenfassung: die Kinetik ist das, was Pregabalin von Gabapentin abhebt. Die Effektgrößen sind solide belegt, aber moderat. Sie hängen stark davon ab, ob jemand zu den Respondern gehört.

• Schwindel und Schläfrigkeit: die beiden häufigsten Meldungen, klar dosisabhängig. Im Cochrane-Review bei postherpetischer Neuralgie unter 300 mg 29 Prozent Schwindel und 16 Prozent Schläfrigkeit, unter 600 mg 35 und 25 Prozent, gegenüber 8 beziehungsweise 6 Prozent unter Placebo. Am stärksten in den ersten Tagen und nach jeder Erhöhung. Reaktionsvermögen und Fahrtüchtigkeit sind direkt betroffen.
• Gewichtszunahme und Wassereinlagerungen: in den Zulassungsdaten regelmäßig berichtet, mit der Dosis zunehmend. Geschwollene Knöchel sind kein Grund zum Entwässern, sondern ein Hinweis auf die Dosis.
• Verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Konzentrationsstörungen: häufig, meist mild und rückläufig.
• Missbrauch und Abhängigkeit: Evoy und Kollegen (Drugs 2017) werteten 59 Studien aus. In der Allgemeinbevölkerung lag die Prävalenz des Gabapentinoid-Missbrauchs bei 1,6 Prozent, unter Opioid-Konsumenten zwischen 3 und 68 Prozent. Eine internationale Datenbank zählte 11.940 Meldungen zwischen 2004 und 2015, über drei Viertel davon ab 2012. Risikofaktoren sind psychiatrische Begleiterkrankungen und eine Substanz-Vorgeschichte, besonders mit Opioiden. Pregabalin wird zunehmend in postmortalen toxikologischen Analysen gefunden.
• Kombination mit Opioiden, Benzodiazepinen und Alkohol: die dämpfende Wirkung addiert sich bis zur Atemdepression. Das ist der Weg, auf dem Gabapentinoide in Todesfälle hineinspielen. Arzneimittelbehörden warnen seit 2019 ausdrücklich davor.
• Absetzsymptome: nach abruptem Ende sind Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerz, Unruhe, Schwitzen und Durchfall beschrieben. Ausschleichen über mindestens eine Woche.
• Stimmung: wie für alle Antiepileptika gilt ein Klassenhinweis auf Suizidgedanken. Eine neue oder zunehmende depressive Stimmung ist ein Grund, die Anwendung zu überdenken.
• Nierenfunktion: weil die Ausscheidung fast vollständig renal läuft, vervielfacht sich die Exposition bei eingeschränkter Niere ohne Anpassung. Siehe Dosierung.
• Schwangerschaft und Stillzeit: laut Fachinformation nur anwenden, wenn es zwingend nötig ist. Pregabalin geht in die Muttermilch über. Die Daten zu Fehlbildungen sind dünn und widersprüchlich, ein kleines Zusatzrisiko ist nicht ausgeschlossen.
• Rechtlicher Status: in Großbritannien seit 2019 und in den USA als kontrollierte Substanz eingestuft, in Deutschland verschreibungspflichtig. Informiere dich über die Lage an deinem Wohnort.

Selten, aber dokumentiert: Angioödem und Überempfindlichkeitsreaktionen, das Risiko ist in Kombination mit ACE-Hemmern erhöht. Schwellungen im Gesicht, am Mund oder im Hals sind ein Grund für sofortiges Absetzen und ärztliche Abklärung.

Trocken, bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt lagern. Tabletten im Blister lassen, bis du sie brauchst. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Pregabalin ist chemisch stabil, geteilte Tabletten trotzdem zeitnah verwenden statt wochenlang liegen lassen.