Armodafinil (Nuvigil, Waklert)

Armodafinil ist das R-Enantiomer von Modafinil. Modafinil selbst ist ein Racemat, also eine 1:1-Mischung aus zwei spiegelbildlichen Molekülen, die der Körper unterschiedlich schnell abbaut. Das S-Enantiomer verschwindet etwa dreimal so schnell aus dem Plasma wie das R-Enantiomer. Armodafinil isoliert den langsamer abgebauten Anteil und ist deshalb keine neue Substanz, sondern die Hälfte einer bekannten.

Klinisch ist Armodafinil (Markenname Nuvigil, in Indien unter anderem als Waklert) für übermäßige Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie, obstruktiver Schlafapnoe und Schichtarbeiter-Syndrom zugelassen. Es gehört wie Modafinil zu den Eugeroika, den Wachheits-Förderern. Strukturell ist es kein Amphetamin-Derivat. Die Faustregel aus der Pharmakokinetik: 150 mg Armodafinil entsprechen in der Fläche unter der Kurve grob 200 mg Modafinil.

Diese Information dient ausschließlich Forschungs- und Bildungszwecken. Keine medizinischen Empfehlungen.

Der Mechanismus ist derselbe wie beim Racemat und bis heute nicht in allen Details aufgeklärt. Im Zentrum steht die Hemmung des Dopamin-Transporters (DAT): Armodafinil blockiert die Wiederaufnahme von Dopamin in die Nervenzelle und hebt so den extrazellulären Dopamin-Spiegel an. Anders als Amphetamine treibt es Dopamin nicht aktiv aus den Speichervesikeln heraus, was den ruhigeren Wirkcharakter erklärt. In der Transporter-Arbeit von Loland und Kollegen (Biological Psychiatry 2012) band das R-Enantiomer etwa dreimal fester an den DAT als das S-Enantiomer, hemmte die Dopamin-Aufnahme aber deutlich schwächer als Kokain und ließ Dopamin im Nucleus accumbens schwächer, dafür länger anhaltend ansteigen.

Dazu kommen indirekte Effekte auf die Wach-Systeme des Hypothalamus: orexinerge und histaminerge Bahnen werden aktiviert, kortikale Katecholamine steigen, GABA sinkt. Das sind die Schaltkreise, die den Schlaf-Wach-Rhythmus steuern, nicht die allgemeinen Antriebs-Systeme. Subjektiv fühlt sich das eher nach "nicht müde" an als nach "aufgedreht".

Der häufigste Irrtum: Armodafinil sei die stärkere Variante von Modafinil. Das stimmt so nicht, jedenfalls nicht an der Spitze. Darwish und Kollegen (Clinical Drug Investigation 2009) haben drei Einzeldosis-Studien an Gesunden zusammengeführt und alles auf 200 mg normiert. Beide Substanzen hatten nach Einzeldosis eine terminale Halbwertszeit von rund 13 Stunden (die Fachinformation nennt für Armodafinil etwa 15 Stunden), ähnliche Spitzenspiegel und einen ähnlichen Zeitpunkt des Maximums.

Der Unterschied zeigt sich nach dem Gipfel. Modafinil fällt zweiphasig ab, weil das S-Enantiomer in den ersten Stunden rasch verschwindet. Armodafinil fällt einphasig und flacher. Milligramm für Milligramm lag die Fläche unter der Kurve bei Armodafinil 33 bis 40 Prozent höher. Die Plasmaspiegel in der zweiten Tageshälfte lagen deutlich über denen von Modafinil. Praktisch heißt das: gleiche Spitze, längerer Nachmittag. Genau das war der Grund, warum Armodafinil in den Studien zu Schichtarbeit bevorzugt wurde. Genau da liegt auch sein Risiko für den Schlaf.

Nüchtern eingenommen wird der Spitzenspiegel nach etwa 2 Stunden erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit verschiebt den Gipfel um 2 bis 4 Stunden nach hinten, ändert an der Gesamtaufnahme aber nichts. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 15 Stunden. Bei täglicher Gabe ist der Steady-State nach rund 7 Tagen erreicht, die Exposition liegt dann etwa 1,8-fach über der Einzeldosis. Die Kinetik ist über 50 bis 400 mg linear, doppelte Dosis bedeutet also doppelte Exposition (Fachinformation).

Daraus folgt die wichtigste Regel: früh dosieren oder gar nicht. Eine Dosis um 12 Uhr hat um Mitternacht noch gut die Hälfte ihres Spitzenspiegels im Blut. Anders als bei Modafinil fehlt der schnell abklingende Anteil, der den Abend etwas entlastet. Wer Armodafinil mit einer Mahlzeit nimmt, schiebt den Gipfel zusätzlich in den Nachmittag.

Bei älteren Menschen liegt die Exposition höher, die Fachinformation rät dort zu niedrigeren Dosen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung soll die Dosis reduziert werden, weil der Abbau über die Leber läuft.

Die beste Evidenz gibt es für Schichtarbeit. Czeisler und Kollegen (Mayo Clinic Proceedings 2009) randomisierten 254 Nachtschicht-Arbeitende mit Schichtarbeiter-Syndrom auf 150 mg Armodafinil oder Placebo, jeweils 30 bis 60 Minuten vor der Schicht, über 12 Wochen. Die mittlere Einschlaflatenz während der Nachtschicht stieg unter Armodafinil von 2,3 auf 5,3 Minuten, unter Placebo von 2,4 auf 2,8 Minuten. Standardisierte Gedächtnis- und Aufmerksamkeitstests verbesserten sich, der Tagschlaf wurde polysomnographisch nicht gestört.

Bei Narkolepsie verglichen Harsh und Kollegen (Current Medical Research and Opinion 2006) 150 mg, 250 mg und Placebo an 196 Patienten über 12 Wochen. Beide Dosen verlängerten die Wachhaltezeit im Maintenance of Wakefulness Test signifikant und verbesserten Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Erschöpfung. Der Abstand zwischen 150 und 250 mg war klein: plus 1,3 gegenüber plus 2,6 Minuten, bei einem Rückgang von 1,9 Minuten unter Placebo.

Langzeitdaten liefert die offene Verlängerungsstudie von Black und Kollegen (Journal of Clinical Sleep Medicine 2010) mit 743 Patienten über mindestens 12 Monate bei 50 bis 250 mg pro Tag: die Wirkung blieb erhalten, 13 Prozent brachen wegen Nebenwirkungen ab, Blutdruck und Herzfrequenz stiegen moderat an. Was fehlt, sind Daten zur kognitiven Verbesserung bei ausgeschlafenen Gesunden. Die Armodafinil-Studien an Gesunden liefen fast alle unter Schlafentzug. Für das Racemat zeigen Meta-Analysen nur einen kleinen Effekt, wie im Modafinil-Eintrag beschrieben.

Armodafinil induziert CYP3A4 und hemmt CYP2C19. Darwish und Kollegen (Clinical Pharmacokinetics 2008) haben das in drei Studien an 77 Gesunden mit Sondensubstanzen gemessen: nach mindestens 22 Tagen mit 250 mg Armodafinil fiel die Exposition von Midazolam um etwa 17 Prozent nach intravenöser und um 32 Prozent nach oraler Gabe, Koffein (CYP1A2) blieb unverändert. Omeprazol wurde separat geprüft, mit einer Einzeldosis von 400 mg Armodafinil 2 Stunden vor dem Omeprazol. Die Exposition von Omeprazol stieg um rund 38 Prozent.

Für die Praxis heißt das: Substanzen, die über CYP3A4 abgebaut werden, wirken schwächer. Dazu zählen hormonelle Verhütungsmittel. Die Fachinformation weist darauf hin, dass hormonelle Verhütung während der Anwendung und für etwa einen Monat danach weniger verlässlich ist. Umgekehrt steigen die Spiegel von CYP2C19-Substraten wie Omeprazol, Diazepam oder Phenytoin. Wer eine solche Substanz nutzt, gehört mit dieser Frage in ärztliche Beratung.

• Schwere Hautreaktionen: selten, aber ernst. Für Armodafinil und Modafinil sind Krankenhaus-pflichtige Hautreaktionen bis hin zu Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse dokumentiert, dazu Überempfindlichkeits-Syndrome mit Organbeteiligung (DRESS) und Angioödeme. Jeder neue Ausschlag, jede Blasenbildung und jede Beteiligung von Mund, Augen oder Schleimhäuten ist ein Abbruch-Grund und ein Fall für ärztliche Abklärung. In den gepoolten Zulassungsstudien trat Ausschlag unter 250 mg bei 4 Prozent auf, unter 150 mg bei 1 Prozent.
• Kopfschmerz: mit Abstand am häufigsten, 17 Prozent gegenüber 9 unter Placebo, dosisabhängig (23 Prozent unter 250 mg, 14 unter 150 mg).
• Schlaflosigkeit: 5 Prozent in den Studien, fast immer eine Frage des Zeitpunkts. Bei Armodafinil wiegt das wegen des flacheren Abfalls schwerer als bei Modafinil.
• Übelkeit, Schwindel, Mundtrockenheit, Angst, Durchfall: regelmäßig berichtet, meist leicht bis mittelschwer.
• Kreislauf: in der Langzeitstudie stiegen der Blutdruck um durchschnittlich 3,6/2,3 mmHg und die Herzfrequenz um 6,7 Schläge pro Minute, überwiegend in den ersten drei Monaten. Wer Blutdruck-Themen hat, misst mit.
• Psyche: Angst, Agitation, Nervosität und depressive Verstimmung führten häufiger zum Abbruch als unter Placebo. Bei Vorgeschichte mit Psychose, Depression oder Manie ist laut Fachinformation besondere Vorsicht geboten.
• Missbrauchspotenzial: niedriger als bei Amphetaminen, aber nicht null. Armodafinil ist in den USA als Schedule IV eingestuft. Fälle von Missbrauch sind dokumentiert.

Trocken, bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt lagern. Tabletten bis zum Gebrauch im Blister lassen und außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Geteilte Tabletten zügig aufbrauchen statt Hälften wochenlang liegen zu lassen.