Cyclobenzaprin ER (Amrix)

Cyclobenzaprin ist ein zentral wirkendes Muskelrelaxans. Es setzt nicht am Muskel selbst an, sondern im Hirnstamm, wo es die tonische Aktivität der motorischen Bahnen dämpft, die einen verkrampften Muskel in Dauerspannung halten. Chemisch ist es ein Trizyklikum: vom Antidepressivum Amitriptylin unterscheidet es sich nur durch eine einzige Doppelbindung. Dieses Erbe erklärt fast alles, was an der Substanz auffällt, von der Müdigkeit über den trockenen Mund bis zu den Wechselwirkungen.

Das Kürzel ER steht für Extended Release, also die Retardform. Die klassische, schnell freisetzende Tablette wird dreimal am Tag zu 5 bis 10 mg genommen, weil die Wirkdauer einer Einzelgabe mit vier bis sechs Stunden angegeben wird. Die Retardform gibt den Wirkstoff über den Tag verteilt ab, eine Gabe am Tag reicht. Der Spiegel hat einen flachen Gipfel statt dreier Spitzen. Genau diesen Spitzen folgt die Tagesmüdigkeit.

Im Forschungskontext taucht Cyclobenzaprin vor allem bei akuten, schmerzhaften Muskelverspannungen im Rücken- und Nackenbereich auf, als Kurzzeit-Substanz über zwei bis drei Wochen. Für Spastik durch Erkrankungen von Gehirn oder Rückenmark ist es nicht gedacht und dort nach Studienlage auch nicht wirksam. Cyclobenzaprin ER gibt es als Retardtabletten mit 15 mg, zehn Stück je Blister.

Diese Information dient ausschließlich Forschungs- und Bildungszwecken. Keine medizinischen Empfehlungen.

Der Angriffspunkt liegt oberhalb des Rückenmarks. Cyclobenzaprin senkt die Aktivität der Gamma- und Alpha-Motoneurone, also der Nervenzellen, die den Muskeltonus steuern, ohne die Muskelfaser selbst oder die Übertragung an der motorischen Endplatte zu berühren. Tierexperimentelle Arbeiten deuten darauf hin, dass dafür vor allem eine Blockade von 5-HT2-Rezeptoren im Rückenmark verantwortlich ist, derselbe Weg, über den auch Amitriptylin und Cyproheptadin spinale Reflexe dämpfen. Dazu kommen die trizyklischen Nebenschauplätze: Histamin-H1-Blockade (macht müde), Muskarin-Blockade (trockener Mund, Verstopfung) und eine schwache Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme.

Nach dem Schlucken kommt nur etwa ein Drittel bis die Hälfte der Dosis im Blut an, der Rest geht beim ersten Durchgang durch die Leber verloren. Der Abbau läuft über CYP3A4 und CYP1A2, zu einem kleineren Teil über CYP2D6. Die Halbwertszeit wird für die schnelle Form mit rund 18 Stunden angegeben, für die Retardform mit rund 32 Stunden, weil die verzögerte Freisetzung die Elimination überlagert. Entsprechend reichert sich der Wirkstoff an: bei dreimal 10 mg der schnellen Form etwa vierfach, bei 30 mg Retard einmal täglich etwa 2,5-fach bis zum Steady State. Bei älteren Menschen liegt die Exposition nach einer Retarddosis rund 40 Prozent höher und die Halbwertszeit verlängert sich auf etwa 50 Stunden; schon bei leichter Leberfunktionsstörung verdoppeln sich die Spiegel.

Für die Retardform haben Darwish und Hellriegel (Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010) die ersten vier pharmakokinetischen Studien zusammengefasst: 30 mg Retard einmal täglich und dreimal 10 mg der schnellen Form liefern dieselbe Gesamtexposition, aber die Retardform zeigt einen einzigen Gipfel nach etwa sechs bis acht Stunden statt dreier Spitzen und hält den Spiegel über 24 Stunden. Der Steady State ist an Tag sieben erreicht, 30 mg ergeben etwa die doppelte Exposition von 15 mg. Zwei Dinge heben den Spiegel zusätzlich: Nahrung und höheres Alter.

Die Frage ist keine Geschmackssache, sondern eine nach Dosis und Tagesverlauf. Die schnelle Form lässt sich fein dosieren: 5 mg dreimal täglich sind in Studien ebenso wirksam wie 10 mg und machen weniger müde, 2,5 mg sind bereits zu wenig. Die Retardform kann das nicht, denn eine 15-mg-Retardtablette darf nicht geteilt werden, sonst ist die verzögerte Freisetzung weg und der Tag beginnt mit einer Spitze.

Dafür hat die Retardform den gleichmäßigeren Verlauf. In den Zulassungsstudien wurde Tagesmüdigkeit unter der Retardform seltener berichtet als unter dreimal 10 mg der schnellen Form, bei vergleichbarer Wirkung. Wer also eine Tagesdosis um 15 mg will und die Müdigkeit in die Nacht legen möchte, ist mit der Retardform richtig. Wer sehr niedrig dosieren oder nur punktuell am Tag eingreifen will, braucht die schnelle Form.

Ein Punkt zur Konstanz: weil Nahrung die Aufnahme erhöht (Spitzenspiegel rund 35 Prozent, Gesamtexposition rund 20 Prozent mehr), gehört die Retardtablette entweder immer zum Essen oder immer nüchtern. Mal so, mal so ergibt zwei verschiedene Spiegel aus derselben Tablette.

Browning und Kollegen (Arch Intern Med 2001) haben die placebokontrollierten Studien zu Cyclobenzaprin bei Rückenschmerzen in einer Meta-Analyse zusammengefasst. Wer Cyclobenzaprin bekam, berichtete bis Tag 14 knapp fünfmal so häufig eine Besserung wie unter Placebo. Knapp drei Personen mussten es nehmen, damit eine davon profitiert. Die Effektstärken für Schmerz, Spasmus, Druckempfindlichkeit, Beweglichkeit und Alltagsfunktion lagen aber nur bei 0,38 bis 0,58, also im moderaten Bereich. Der Nutzen war in den ersten vier Tagen am größten. Der Preis: mehr Nebenwirkungen, allen voran Müdigkeit.

Borenstein und Korn (Clin Ther 2003) testeten in zwei Studien mit 1.405 Patienten, ob weniger reicht. 5 mg dreimal täglich war den klassischen 10 mg ebenbürtig und machte weniger müde, 2,5 mg fiel ab. Die Wirkung setzte nach drei bis vier Gaben ein und war auch bei denen vorhanden, die keine Müdigkeit meldeten, also nicht einfach ein Nebenprodukt der Sedierung. Das ist der Grund, warum heute 5 mg und nicht 10 mg als Einstieg der schnellen Form gelten.

Malanga und Kollegen (Curr Med Res Opin 2009) sind die Zulassungsstudien der Retardform: zwei baugleiche, randomisierte, doppelblinde Studien mit 504 Patienten mit Muskelspasmus bei akuten Nacken- oder Rückenschmerzen, 14 Tage lang 15 mg Retard, 30 mg Retard, dreimal 10 mg der schnellen Form oder Placebo. An Tag vier bewerteten die Patienten die Retardform als signifikant hilfreicher als Placebo, 30 mg in der ersten und 15 mg in der zweiten Studie. Bei 30 mg kamen bessere Schmerzlinderung und Beweglichkeit hinzu. Die ärztliche Gesamteinschätzung unterschied sich dagegen nicht zwischen den Gruppen. Die Studien waren nicht darauf ausgelegt, Retard und schnelle Form gegeneinander zu testen. Ehrlich gelesen: wirksam, aber kein Durchbruch. Der Hauptvorteil liegt in weniger Tagesmüdigkeit.

Friedman und Kollegen (JAMA 2015) sind der Gegenpunkt. In einer Notaufnahme in New York bekamen 323 Patienten mit akuten, unkomplizierten Rückenschmerzen alle Naproxen und dazu entweder Placebo, Cyclobenzaprin 5 mg oder Oxycodon/Paracetamol. Nach einer Woche hatte sich die Funktion in allen drei Gruppen fast gleich stark verbessert, der Zusatz von Cyclobenzaprin brachte 0,3 Punkte auf einer 24-Punkte-Skala, also nichts. Wer bereits ein Schmerzmittel wie Naproxen nimmt, darf von Cyclobenzaprin obendrauf keinen großen Zusatznutzen erwarten. Die Studien, die einen Effekt zeigen, haben Cyclobenzaprin meist allein gegen Placebo getestet.

• Müdigkeit: die häufigste Meldung in allen Studien, dosisabhängig und in den ersten Tagen am stärksten. Unter der Retardform seltener als unter dreimal 10 mg, aber nicht weg. Fahren und Maschinen erst, wenn die Wirkung am Folgetag bekannt ist. Alkohol, Benzodiazepine, Opioide und andere dämpfende Stoffe addieren sich.
• Anticholinerg: trockener Mund (zweithäufigste Meldung), verschwommenes Sehen, Verstopfung, Harnverhalt, schneller Puls. Bei Engwinkelglaukom, vergrößerter Prostata oder bestehendem Harnverhalt ist das kein Nebeneffekt, sondern ein Ausschlussgrund.
• Serotonin-Syndrom: dokumentiert in Kombination mit SSRI, SNRI, anderen Trizyklika, Tramadol, Pethidin, Bupropion oder Verapamil. Unruhe, Zittern, Muskelzucken, Schwitzen, Fieber und Herzrasen sind die Zeichen. Bei Verdacht sofort absetzen.
• MAO-Hemmer: absolute Gegenanzeige. Mindestens 14 Tage Abstand in beide Richtungen, sonst drohen hypertensive Krise, Krampfanfälle und Serotonin-Syndrom.
• Herz: wie bei allen Trizyklika sind Herzrhythmusstörungen, Reizleitungsstörungen, Herzinsuffizienz und die ersten Wochen nach einem Herzinfarkt Ausschlussgründe, ebenso eine Schilddrüsenüberfunktion. In Überdosis zeigt Cyclobenzaprin das trizyklische Bild mit Herzrhythmusstörungen und Krampfanfällen.
• Ältere Menschen: rund 40 Prozent höhere Exposition und eine auf etwa 50 Stunden verlängerte Halbwertszeit, dazu Sedierung und anticholinerge Effekte: das ergibt Sturzrisiko und Verwirrtheit. Die Retardform wird hier nicht empfohlen.
• Leber: schon bei leichter Funktionsstörung bis zu doppelte Spiegel. Retardform nicht empfohlen.
• Weitere: Schwindel, Erschöpfung, Kopfschmerz, Übelkeit, Verdauungsbeschwerden. Selten erhöhte Leberwerte und Hautreaktionen.

Cyclobenzaprin steht nicht auf der WADA-Verbotsliste. Es gilt nicht als Suchtstoff und fällt anders als Carisoprodol in den meisten Ländern nicht unter das Betäubungsmittelrecht, Missbrauch wegen der Sedierung ist aber in Einzelfällen beschrieben. Eine Substanz für den Dauerbetrieb ist es ohnehin nicht: der belegte Nutzen endet nach zwei bis drei Wochen.

Trocken, bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt im Blister lassen. Nicht im Bad oder in der Küche aufbewahren, Feuchtigkeit greift die Retardhülle an. Außerhalb der Reichweite von Kindern lagern, Trizyklika sind für Kinder schon in kleinen Mengen gefährlich.